结直肠癌化疗药物的新进展

　　近些年结肠癌化疗的有效新药不断问世，造成临床上的广泛关注。其中，具有代表性的是Capecitabine（Xeloda，希罗达）、Camptothecin （CPT-11，Irinotecan，开普拓）、Oxaliplatin（L-OHP，奥沙利铂，草酸铂，乐沙定，艾恒）及Raltitrexed（Tomudex，ZD1694）等。

　　一、结肠癌化疗药物新进展

　　1、Xeloda：是目前唯一口服制剂能达到甚至超过静脉给药疗效的氟嘧啶类药物。其药理机制独特，在肿瘤部位转化为5-DFUR较后通过胸苷酸磷酸化酶催化代谢为5-Fu，可以选择性杀伤肿瘤细胞。研究表明经口服给药的Xeloda在结直肠癌内的浓度接近临近健康组织的6倍。Xeloda作为手术后辅助化疗，通常用法：2500mg/m2/d，连服2周，停1周，3周为一疗程。

　　2、CPT-11：是特异性DNA拓扑异构酶抑制剂，通过与拓扑异构酶和DNA形成的复合体稳定结合，特异性抑制DNA重连步骤，造成DNA单链断裂，使DNA产生不可逆损伤。用作前列治疗结直肠癌有效率为15%～32%，二线治疗时有效率为17.7%～27.0%，与5-Fu/CF疗效相似。对5-Fu治疗失败者CPT-11仍有效。主要毒性为延迟性腹泄，可用大剂量易蒙停控制。

　　3、L-OHP：是第三代铂类抗癌药，其化学结构与CDDP（顺铂）不同，可造成链内和链间DNA交叉连结，抑制DNA作用更强。与CDDP无交叉耐药，CDDP治疗失败者用L-OHP仍可有效。与5-Fu、CDDP、TPT、CTX和CPT-11等有协同增效作用。 剂量130～150mg/m2，每3周1次。单药治疗对5-Fu耐药的晚期结直肠癌10%有效。与FU/CF合用，疗效可提高。L-OHP常见不良反应为外周神经毒性，遇冷加重，可逆。肠胃道反应、骨髓抑制较少。

　　4、Tomudex：是一种叶酸类的胸苷酸合成酶（TMPS）抑制剂，直接抑制TMPS，不需代谢活化，不易迅速分解，无插入核酸中干扰DNA、RNA合成的作用

　　二、结直肠癌化疗方案的新进展

　　近些年，结直肠癌化疗方案在标准方案（5-Fu+CF应用6个月）的基础上不断创新，取得了较大进展。

　　1、Mayo方案（Mayo Clinic Regimen）：是普遍公认的前列方案，包括CF 200mg/m2/d、5-FU 425mg/m2/d，iv，静推，至5天，每4～5周为1疗程。

　　2、de Gramont方案（5-Fu/CF双周疗法）

　　1997年法国de Gramont组织协作组GERCOD提出CF与5-Fu推注和连续灌注合用的48小时方案。CF 200mg/m2/d，iv灌注2h，d1-2；5-Fu 400 mg/m2/d，先推注，接着5-Fu 600 mg/m2/d，持续静脉滴注（civ）22h，d1-2，q2w。经随机Ⅲ期临床试验表明de Gramont方案比Mayo方案更有效，毒性更小。但无延长总生存期的证据。

　　3、新联合方案

　　（1）CPT-11联合5-Fu/CF方案

　　① Saltz方案（IFL方案）：美国FDA批准Saltz方案作为晚期结直肠癌的前列治疗。

　　② CPT-11联合5-Fu/CF的另一每周方案：CPT-11 80mg/m2，qw，5-Fu 2.3g/m2，24h，civ，CF 500mg/m2，iv，2h，d1。

　　③ CPT-11联合5-Fu/CF的两周方案（FOLFIRI方案），即CPT-11+de Gramont方案：CPT-11 180mg/m2，d1，联合de Gramont方案。

　　（2）FOLFOX方案（即L-OHP + de Gramont方案）

　　① FOLFOX4方案：是在de Gramont方案基础上加L-OHP 85mg/m2，iv，2h，d1用，作为前列方案治疗进展期结直肠癌（ACRC）。de Gramont等将420例ACRC随机分为两组：de Gramont方案组和FOLFOX4方案组各210例，结果FOLFOX4组有效率（CR+PR）为50.7%，明显高于de Gramont方案组（22.3%），P=0.0001；PFS亦高（9.0月比6.2月），P=0.0003；但FOLFOX4组的WBC下降、腹泄和手足征均高于de Gramont方案组。认为FOLFOX4方案前列治疗ACRC有益，PFS延长，可耐受，可维持生存质量。

　　② FOLFOX6方案：是L-OHP加简化的de Gramont方案，为二线方案，用作治疗5-Fu/CF抗药的转移性结直肠癌病人。L-OHP 100mg/m2，2h，d1，联合CF 400mg/m2均civ，2h，d1，5-Fu 400mg/m2，推注（bolus），接着5-Fu 2.4g～3g/m2，46h，civ，q2w。

　　（3）L-OHP加5-Fu/CF时辰给药方案

　　Giacchetti等[18]开展该方案用作前列治疗转移性结直肠癌200例（多中心随机Ⅲ期临床试验）。用L-OHP经6小时恒速给药，时间从10:00时至16:00时（接近L-OHP的很低毒性时间），而5-Fu和CF则在L-OHP之后根据时间调节给药。方法和剂量：5-Fu 700mg/m2/d，d1-5，CF 300 mg/m2/d ，d1-5，加或不加L-OHP 125mg/m2/d，civ，6h。每21天重复。结果：5-Fu/CF组和加L-OHP组有效率分别为16%和53%，P<0.001； PFS分别为6.1月和8.7月，P=0.048；中位生存期分别为19.9个月和19.4个月；治疗后转移灶切除分别为21例和32例。加L-OHP组腹泄和外周神经毒性反应较高。认为本方案5-Fu/CF加L-OHP时，不需要对L-OHP进行减量，且能显著增强抗肿瘤作用。

　　（4） 5-Fu/MTX/MMC方案

　　（5）IO方案（CPT-11+L-OHP）