心血管疾病和基因的多态性

　　因为心血管病发病时间、临床表现、预后和治疗反应存在个体差别，后者至少2到4成由遗传变异决定，而基因多态性的研究正是为了区分这些差别，实现个体化医疗。

　　目前，已被人们认识的由基因突变引起的单基因心血管病至少已经有65种，如马方综合症、肥厚型心肌病、单基因高血压等，通过基因测序方法区分这些病人，可积极有效地进行病因治疗，并为有针对性的新药研发提供依据。而且，人们也可通过对胎儿基因型的测定，实现选择性生育。

　　然而，对于复杂的多基因病，基因学研究能做些什么呢？

　　建立个体化医疗医学模式

　　在心血管疾病中，除单基因疾病外，更多的是复杂的多基因病。对于这些疾病的基因多态性研究，主要在于区分出疾病易感性、严重程度、预后的个体差别，以及治疗反应（疗效、付作用）的个体差别，实现个体化治疗。

　　在目前的治疗中，存在药物疗效个体差别大等问题，这与科学用药原则的缺乏密切相关。现有的临床用药原则是，能令“一般人”在“通常情况”下减轻痛苦的“平均剂量”。但“一般人”与“通常情况”非常难定义，致使不少药物对不同病人的疗效和付作用存在较大差别。因而，利用基因多态性预测药物疗效和付作用，建立个体化医疗医学模式显得尤其重要。

　　基因多态性研究方法及面临的问题

　　研究多基因疾病基因多态性有多种方法，包括病例对照研究（候选基因策略与全基因组扫描）、基因拷贝数变异（CNV）研究以及表观遗传学方法等，其中病例对照研究较常用。

　　候选基因策略区分易感人群、预测预后、判断药物疗效

　　通过选择心血管发育相关调控因子或已知心血管危险因素的编码基因作为候选基因进行病例对照研究，可以预测疾病易感性（发病风险）及预后。笔者参与的多项已发表的研究表明，维他命K环氧化物还原酶复合物1基因（VKORC1）变异，可增加血管性疾病发生风险，血管内皮生长因子受体Ⅱ（KDR）基因多态性与冠心病发病风险有关，亚甲基四氢叶酸还原酶基因（MTHFR）的C677T多态性是中国人群血栓形成性卒中的危险因素，载脂蛋白a基因TTTTA五核苷酸复制较少与中国人群缺血和出血性卒中的发生独立相关。除此以外，笔者等的新的研究表明，KDR基因多态性位点rs2305948（Val297lle）与卒中复发风险增加相关，具有预后预测价值。

　　对于个体化药物疗效的判断，基因多态性研究也发挥着重要作用。比如，新近发表在《新英格兰医学杂志》上的文章显示，对于华法林的疗效，VKORC1变异比细胞色素P450（CYP）2C9变异的影响更大。这样，通过检测CYP2C9及VKORC1，将能更好地个体化选择华法林使用剂量。

　　候选基因策略存在的问题——假阳性

　　假阳性是目前候选基因病例对照研究中存在的主要问题，须积极纠正。已知多种影响因素都可造成假阳性结果，如病例/对照数量、地域、性别、人群分层、年龄、采样时间和多重对比等。而且，由于研究设计的问题，一些研究没有在独立样本中重复，存在数据处理偏差，因此造成研究结果为假阳性、可重复性差。对此，可通过Bonferroni校正（对检验水准α的校正）和经第二个独立样本（多个人群）验证的方法，来校正假阳性。

　　候选基因策略的缺陷——风险预测价值受限

　　已知生物标志物与疾病状态及病程相关，但其浓度分布范围很广，在正常与疾病之间重叠较大。有学者用曲线下面积（AUC）进行疾病风险预测研究显示，假定一种生物学标志物的AUC为0.80，加之一个弱相关的生物学标志物，AUC仅提高至0.88，即便把两个均与疾病中度相关（AUC为0.80、0.88）的生物学标志物结合起来评估，AUC也仅提高至0.83。这提示，与传统的风险预测因素相比，近些年来筛查出的易感因素标志物，仅稍增强疾病预测能力。

　　因为存在缺陷，寻找新的与传统通路无关的生物标志物非常重要，这就需要实施全基因组扫描策略。