VEGF信号通路的靶向药物

VEGF家族为血管及淋巴管生成的重要调控因子，其与血管内皮生长因子受体（VEGF receptor，VEGFR）特异性结合，从而增进血管以及淋巴管生成，参与肿瘤的发生和发展过程。因而利用VEGF抗体及其受体拮抗剂阻断胃癌组织的血供，较终达到治疗胃癌的目的，具有潜在良好的应用前景。

　　1、抗VEGF的药物：

贝伐珠单抗（Bevacizumab）是一种针对VEGF-A的重组的人源化单克隆抗体。2011年Ohtsu等发表的Ⅲ期临床试验AVAGAST研究结果显示，在XP方案（卡培他滨、顺铂）基础上联合贝伐珠单抗前列治疗晚期胃癌病人不能改善总生存期，亚组分析中美洲病人似乎可从中获益，而亚洲病人受益不显著，其治疗胃癌作用仍值得深入研究。

2、抗VEGFR的药物：

（1）雷莫芦单抗（Ramucirumab）：针对VEGFR-2的人源化单克隆抗体。2014年Fuchs等[24]报道的REGARD研究表明，雷莫芦单抗单药较安慰剂能显著延长晚期胃癌病人中位总生存时间（5.2月比3.8月）。在联合用药方面，2014年Wilke等报道的RAINBOW研究表明，雷莫芦单抗联合紫杉醇可显著改善病人总生存期、无进展生存期及客观缓解率；但与之相反，雷莫芦单抗联合FOLFOX作为前列方案治疗晚期胃食道癌的研究却宣告失败。"雷莫芦单抗联合紫杉醇\"方案目前已被NCCN指南 为二线治疗的优选方案，但需RAINBOW研究同样显示出亚洲病人在抗血管生成治疗方面获益不显著。

（2）阿帕替尼（Apatinib）：中国自主研制的一种可针对VEGFR-2的多靶点TKI。一项评价阿帕替尼在胃癌中的三线或以上治疗作用的Ⅲ期临床结果显示，阿帕替尼可延长病人的总生存期、无进展生存期及疾病控制率（DCR），不良反应为手足综合征及高血压。

（3）索拉非尼（Sorafenib）、舒尼替尼（Sunitinib）及西地尼布（Cediranib）：三者均为多种TKI，主要选择性抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3以及血小板源性生长因子受体（plate-derived growth factor receptor， PDGFR），通过阻断这些信号传导通路，从而发挥抗肿瘤和抑制肿瘤新生血管生成的作用。2008年ASCO报道了索拉非尼联合多西他赛、顺铂治疗晚期胃癌病人的Ⅱ期临床研究结果，发现其可显著改善总生存期、无进展生存期及客观缓解率，结果令人振奋。与索拉非尼相反，舒尼替尼在胃癌的应用却遭挫折[29]。有关西地尼布治疗胃癌的报道鲜见，目前现有Ⅰ期临床试验结果证实其安全性、耐受性良好，但其能否使得临床获益仍有待更多随机对照试验的进一步研究。

　　除以上药物外，还有重组融合蛋白阿柏西普（Aflibercept），是由VEGFR-1和VEGFR-2的胞外区与人体免疫球蛋白G1的可结晶片段合成，具有捕获VEGF的功能，从而抑制VEGF信号通路，阿柏西普治疗胃癌的Ⅱ期临床试验（NCT01747551）正在开展。从上述相关研究可见，针对VEGF信号通路的靶向药物联合化疗前列治疗胃癌的效果并不理想，还需更多的临床试验论证。但对于具有多途径作用机制的TKI，其在胃癌治疗领域仍然具有很不错的潜力。