脑肿瘤治疗的研究进展

　　现代化的诊断设备和优等的外科技术对神经外科起革命性的作用。但是，对于恶性脑肿瘤，纵然施以手术、放疗和化疗，其生存率依然不乐观。如间变性胶质细胞瘤的平均生存期不到3年，而高度恶性的多形性胶质母细胞瘤的平均生存期仅1年［1］。为了提高疗效，人们从多方面作了大量的尝试，如免疫治疗，近几年更有基因治疗的研究也取得了可喜的成就。与正常细胞一样，肿瘤细胞的生长依赖于供应血管提供氧气和营养，运走代谢产物。因而，肿瘤的生长有赖于相应的新生血管形成；从另一方面，若能阻止肿瘤血管的形成，也就可能扼制肿瘤的生长。基于这一点，抗肿瘤血管形成作为治疗肿瘤（包括恶性脑肿瘤）的又一途径［1］，造成了不少研究者的兴趣。本文介绍抗肿瘤血管形成在脑肿瘤治疗方面的研究近况。

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　　血管形成与肿瘤生长

　　早在1945年，Algire等就提出，肿瘤细胞的特征之一是能刺激宿主的毛细血管内皮细胞持续生长。60年代，研究者发现，移植至孤立的灌注器官的肿瘤只长数毫米，而移植于鼠体内的肿瘤能长至1cm以上，解剖发现，鼠体内肿瘤有明显的血管形成，而孤立灌注器官内的肿瘤无血管形成。因此，推测实体瘤的生长依赖于肿瘤血管形成。以后的很多实验进一步证实了这一理论。肿瘤形成后倘若没有新生血管网长入，在1～2mm3就停止生长，此时肿瘤细胞的增生与死亡处于平衡，肿瘤呈休眠状态（dor-mancy），临床上表现为原位癌，可持续数月至数年。动物实验证明，抑制肿瘤血管甚至会使肿瘤转移灶长期处于休眠状态［2］。但是，一旦肿瘤新生血管网形成，肿瘤就快速增大，并而且有助于转移。

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　　肿瘤血管形成的分子生物学机制

　　肿瘤血管形成可分成三步：（1）起始（initi-ation），肿瘤细胞和伴随的炎性细胞分泌血管形成因子和细胞介素（cytokines）。这些物质与机体固有血管的内皮细胞表面受体结合，使在通常情况下静止的血管内皮细胞活化。（2）浸润和增生（invasion／proliferation），活化的血管内皮细胞增殖，并增加合成特异的粘着分子和基质蛋白酶，使细胞外基质（ECM，extracellularmatrix）分解，形成一个有利血管细胞浸入（迁移）、增殖的微环境。（3）成熟和分化（maturation／differentiation），细胞-细胞、细胞-ECM的相互作用发出特异的生化信号，使毛细血管腔形成、分化芽长入肿瘤［3］。

　　肿瘤血管形成受刺激因子和抑制因子双重调节。肿瘤细胞能产生一种或多种血管形成刺激因子，能将血管形成蛋白稳定于ECM中，吸引宿主的巨噬细胞，这些细胞本身也能产生血管形成蛋白。目前所知对血管形成有正性调节作用的因子至少有12种，抑制血管形成的因子有11种。

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　　脑肿瘤的神经病理与血管形成

　　较常见的原发性脑肿瘤为胶质瘤，其中近半数是星形细胞瘤。星形细胞瘤可分为局限性（如毛细胞星形细胞瘤）和浸润性（如纤维星形细胞瘤）二类。浸润性的星形细胞瘤依其恶性度还可分为星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤和多形性胶质母细胞瘤。其他呈弥漫浸润生长的肿瘤还有少枝胶质细胞瘤和中枢神经系统原发性淋巴瘤。呈膨胀性生长的肿瘤有脑膜瘤、脑膜血管外皮细胞瘤、毛细胞星形细胞瘤、血管母细胞瘤、转移癌和髓母细胞瘤等［4］。

　　在脑肿瘤，肿瘤血管多少不一，在多形性胶质母细胞瘤常可见到典型的“肾小球样”微血管增生。少枝胶质细胞瘤的新生毛细血管常排列成鸡爪样（chickenwire）。血管母细胞瘤和脑膜血管外皮细胞瘤富含细嫩的微血管，后者常成鹿角样（staghorn）。这些肿瘤血管的形成证明与肿瘤细胞产生血管内皮细胞生长因子（VEGF）有关［5］。Abdulraut等对患低级（lowgrade）胶质瘤患者的研究发现，肿瘤血管的多少及VEGF的水平与肿瘤恶性变相关，肿瘤的VEGF越高、新生血管越多，患者的预后较差［6］。另外，纤维母细胞生长因子（FGF）和血小板源生长因子（PDGF）在脑肿瘤血管形成中也起重要作用［7］。肿瘤浸润淋巴细胞是机体抗肿瘤的免疫反应，以前一直认为它有利于杀灭肿瘤细胞。近来的研究发现，这些浸润淋巴细胞分泌的细胞因子，如白血球介素8（IL-8）能与胶质瘤细胞上的DARC（Duffyantigenreceptorforchemokines）受体结合而刺激肿瘤血管形成［8］。但是，在动物实验，IL-12和IL-18能通过诱导干扰素的产生而抑制肿瘤血管形成［9］。所以，浸润淋巴细胞对肿瘤可能起双向作用。

　　肿瘤内的血管可有二种来源，一是宿主固有血管整合进肿瘤，二是由血管形成因子诱导的新生血管。前者更多见于呈弥漫性浸润生长的脑肿瘤。如弥漫性浸润生长于富含血管的脑皮质内的胶质瘤，可见大量形态正常的微血管［10］。而更重要的一点是新生肿瘤血管。Assimakopoulou等报道，胶质瘤微血管的多少与其恶性度一致［11］。可是，肿瘤内血管的多少有时并不完全反应肿瘤的血液供应状况。在多形性胶质母细胞瘤常可见到“肾小球样”微血管增生和肿瘤坏死现象同时存在，提示肿瘤新生血管的增生是继于肿瘤缺氧后产生VEGF的结果。即VEGF诱导的新生血管形成还不够或已太晚，所以未能挽救肿瘤组织的缺血坏死［12］。

　　一根肿瘤血管能供应约250～300μm直径范围的肿瘤细胞，肿瘤形成后需要不断的新生血管形成才得以长大。假如肿瘤细胞的增生和凋亡平衡，则肿瘤并不增大，处于休眠状态。肿瘤新生血管的形成，除了给肿瘤细胞提供充足的血液供应外，同时，血管内皮细胞分泌的不少生长因子，如PDGF、胰岛素样生长因子（IGF-1）、肝素结合表皮生长因子（heparinbindingepidermalgrowthfactor）、IL-6，对肿瘤生长也具有增进作用。显然，抑制肿瘤血管形成能有效地抑制肿瘤增生。动物实验已证明，抑制肿瘤血管形成能明显抑止脑胶质瘤的生长［13］。根据Folkman的理论，膨胀性生长的肿瘤要比弥漫浸润性生长的肿瘤更依赖于新生的肿瘤血管［14］。因而，呈膨胀性生长的肿瘤如脑膜瘤、转移癌、血管母细胞瘤、脑膜血管外皮细胞瘤、毛细胞星形细胞瘤等是理想的抗血管形成治疗对象。而多形性胶质母细胞瘤的治疗效果则取决于新生的细嫩微血管的多少，但与“肾小球样”增生血管的存在无关［15］。可是，由于与传统的放疗、化疗不同，抗肿瘤血管形成只是防止肿瘤的新生血管形成、破坏已存在的供应肿瘤细胞的异常毛细血管网，阻止肿瘤增长，但并不能杀灭肿瘤细胞。因而，要治疗肿瘤，还需结合传统的手术、放疗和化疗。可是，作为综合治疗措施之一，抗肿瘤血管形成，可望在脑肿瘤治疗中起一定作用。

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　　抑制肿瘤血管形成作为脑肿瘤的辅助治疗

　　迄今，虽然还没有正式应用于临床的抗肿瘤血管形成药物，但已经有很多正在临床试验。哈佛大学Folkman实验室的O＇Reilly在小鼠的尿中发现一种为angiostatin的蛋白，它能令肿瘤或其转移瘤内的几乎所有血管停止生长。抑制前列腺癌生长几乎达100％、直肠癌97％、乳腺癌95％［16］、TNP-470原先称AGM-1470（o-chloroacety1-carbamoy1fu-magillol），有与angiostatin相同的作用。通过阻止肿瘤新生血管形成，使肿瘤细胞的凋亡加速，达到抑制肿瘤生长的目的。在裸鼠模型，TNP-470能明显地抑制恶性脑肿瘤的生长。甚至对骨转移也有明显作用［17］。临床上用于治疗胃溃疡的irsogladine也发现有明显的抑制肿瘤血管形成的作用。肾上腺糖皮质激素能抑制血管形成［18］，临床上脑瘤患者应用这类激素有效，至少部分与其抑制肿瘤血管形成有关。采用单克隆抗体中和肿瘤血管形成因子，如抗bFGF或抗VEGF单抗，能有效地抑制肿瘤血管的形成。转入突变的VEGF受体基因也能有效地阻止肿瘤血管的形成［19］。由于某些肿瘤基因和肿瘤抑制基因与肿瘤血管形成（抑制）基因表达密切相关，肿瘤抑制基因p53会使TSP-1（thrombospondin，血管形成抑制因子）的表达增加［20］，而肿瘤基因ras和src能令VEGF的表达增加。因而，转染肿瘤抑制基因或抑制肿瘤基因的表达也能通过抑制肿瘤血管形成而达到治疗目的。

　　结语

　　肿瘤血管形成在肿瘤生长中起重要作用。抗肿瘤血管形成，虽不能完全治好，但能有效地抑制肿瘤生长。由于大部分抗癌药会产生耐药而使治疗失败，肿瘤血管形成抑制剂，不产生耐药，所以，抗肿瘤血管形成可望使肿瘤长期处于休眠状态。采用包括抗肿瘤血管形成在内的生物治疗，美国医学会的Abromowitz宣称，一直认为“癌症是引起人死亡的疾病”这一概念不久将会转变成“癌症是可以与人共存的一类疾病”。因而，抗肿瘤血管形成作为脑肿瘤的辅助治疗，具有光明的前景。