2009ASCO乳腺癌论坛4大议题

　　2009年美国临床肿瘤学会（ASCO）乳腺癌论坛已于10月8日至10日在美国旧金山举行。本届论坛设立十大议题，分别为：将转化性研究整合到临床试验、乳腺癌与骨骼、生存的挑战、乳腺癌高危人群、局部控制的优等化、腋窝淋巴腺处理的争议、新靶点新药物、干细胞与乳腺癌、乳腺癌新的诊断技术以及辅助治疗中的循证医学，现撷取部分议题概述如下。　

　　议题1、　将转化性研究整合到临床试验　

　　过去20年间，随着生物医学和制药工程学的进步，有关肿瘤发生的不少信号转导通路被逐步认识，这促使了大量新分子实体（new molecular entities）进入临床试验。可是，通过FDA批准的新药数量却呈逐年下降趋势。据统计，进入临床I期试验的新药种现有8%较后可获准上市，抗肿瘤新药的通过率则更低。新药临床研究的效率低，可能与其本身的药效低、病人的入选标准不适宜或临床试验的设计缺乏创新有关。　

　　乳腺癌国际协作组（BIG）的转化性研究系统（TRANSBIG）旨在通过将分子生物学方面的研究与早期乳腺癌治疗处理相结合，从而改良个体化治疗。目前开展的关于1~3个淋巴腺阳性病人是否须进行化疗的大型临床试验——MINDACT 试验是第一项前瞻性随机TRANSBIG临床试验，有望较终揭示和证明MammaPrint基因表达谱芯片的临床应用价值。

　　尽管在改良乳腺癌病人的预后方面取得长足进步，然而个体化治疗方面的研究却举足不前，而缺乏预测特定药物疗效的标志物，仍然是整个医学界面临的巨大挑战。这不仅引起很多病人接受了对自身疗效差又有潜在毒性的药物治疗，也是部分新药开发、上市受阻的可能原因。目前只有两个分子标志物应用于临床，即雌性激素受体和人表皮生长因子受体2（HER2），两者的表达分别对乳腺癌的内分泌治疗和曲妥珠单抗治疗有较好的预测价值。　

　　鉴于上述原因，BIG希望能在分子领域对早期的乳腺癌试验建立起研究合作的新模式，并通过这一平台，在具有不同分子特征的乳腺癌亚组发起一系列评价新的、有潜力的、有关靶向治疗的新辅助国际临床试验。与过去一成不变的试验设计方案相比，该系列试验将选择猜想中较有价值的靶点，对特别的亚组病人进行分析，来检测新靶向治疗的疗效。　

　　议题2、乳腺癌与骨骼　

　　类固醇类和非类固醇类芬芳化酶抑制剂（AI）均可引起骨矿物密度（BMD）的降低。日本单中心研究（摘要号312）认为，这两类药物引起的BMD改变无明显差异。鉴于BMD与骨折风险有明显的相关性，专家建议，在乳腺癌病人使用AI治疗期间，较好能通过双能X线吸收法（DEXA）监测骨密度，DEXA也是目前测量骨密度的金标准。　

　　骨骼是乳腺癌转移的第三常见部位。目前双膦酸盐已广泛用于骨转移的临床治疗。其中唑来膦酸具有直接和间接的抗肿瘤作用，但其分子作用机制和药代动力学机制尚须进一步阐明，其优等给药方案也许可以进一步优化。我院Ⅱ期随机对照临床试验在比较唑来膦酸的每周小剂量方案（节律性治疗方案，1 mg，iv，每周）与传统4周（4 mg，iv，4周）方案时发现，前者更能持续降低循环血管内皮生长因子（VEGF）和人Ⅰ型胶原交联N末端肽（NTX）的水平，并有延长至疾病进展时间（TTP）的趋势（7.0个月对2.8个月，P＝0.076）（摘要号217）。该研究目前仍在进行中，其结果将在后续的Ⅲ期临床试验中进一步验证评价。

　　双膦酸盐可延迟骨转移的并发病，但并不是所有病人都适合应用。双膦酸盐的肾毒性限制了其在某些病人中的应用，而颌骨坏死（ONJ）也是与治疗相关的不良反应。在另一项临床试验（摘要号308）中，来自匹兹堡的研究者发现，转移性乳腺癌病人大多可较好地耐受长期（≥ 24月）静脉应用双膦酸盐。该研究中位随访39个月的结果显示，长期用药组（≥24个月）有88.1%的病人可继续接受标准的双膦酸盐治疗，ONJ的发生率为3.8%，而对照组（12~23个月）为1.6%；肾功能不全的发病率为11.9%（对照组为9.7%）。因此整体来讲，双膦酸盐属于一类安全性相对较好的药物，至于是否需长期应用还有待生存方面的数据和大样本Ⅲ期随机试验的验证。　

　　议题3、关注乳腺癌生存者所面临的挑战　

　　不少研究证实，生活方式与乳腺癌的发病风险及预后相关。观察性研究表明，运动可以使女性乳腺癌的发病风险降低30%~40%，还可降低乳腺癌的复发风险。目前也有两项临床试验评价了饮食与乳腺癌复发和死亡的关系。来自女性营养干预研究（WINS）的数据显示，低脂饮食使乳腺癌复发危险降低了24%，特别是在激素受体阴性的亚组病人中，总生存有明显提高（HR=0.41，P＝0.003）。但与其相反，在女性健康饮食和生活研究（WHEL）中，饮食干预和对照组的复发率无显著差别（16.7%对16.9%），在亚组分析中，潮热病人比无潮热者更能从饮食控制中获益。尽管愈来愈多的证据显示生活方式与乳腺癌的相关性，但极少有随机临床试验关注这些方面，而且关于乳腺癌病人的特殊饮食 并无统一的指南，大量的工作亟待进行。

　　随着检测和治疗手段的不断进步，长期生存的乳腺癌病人渐渐增加。如何对这些生存的病人进行长期随访，在本届大会上也进行了讨论。随访内容主要是对癌症的复发转移、第二原发恶性肿瘤的风险、抗肿瘤治疗的远期并发病和病人的心理社会问题等进行评估。对于乳腺癌生存者，循证医学指南 应定期进行门诊随访，每年接受钼靶摄片检查是关键。由于乳腺癌预后较好，病人的其他疾病也须同样造成关注，因此在长期随访中需要加强肿瘤内科医生和家庭医生的交流与合作。　

　　议题4、乳腺癌高危人群　

　　约有50%的乳腺癌与遗传变异有关，其中较为主要的变异是BRCA1和BRCA2变异。BRCA变异女性有较高的年轻乳腺癌和卵巢癌发病风险。M.D. 安德森（Anderson）肿瘤中心对两代基因突变携带者的发病年龄进行了研究（摘要号7），探讨提高后代病人早期诊断的可能性。研究共入组132例BRCA阳性的乳腺癌病人（第二代），其中107例病人的前代亲属（第一代）被诊断为BRCA突变相关肿瘤（乳腺癌或卵巢癌）。结果发现，第二代和第一代被诊断为乳腺癌的中位年龄分别为 42岁和 47岁（P<0.001）。分层分析显示，BRCA1阳性的第二代中位诊断年龄为 42岁，第一代为43岁；BRCA2阳性的第二代中位诊断年龄为44岁，第一代为50 岁（P<0.001）。结果提示，BRCA突变的乳腺癌和卵巢癌病人的后代，其发病年龄可能相对较轻，特别是BRCA2变异基因携带者。故对于BRCA突变者，应在合适的年龄给予恰当的检查。

　　由于BRCA与乳腺癌的发病风险有明显的相关性，保乳手术（BCT）常把这部分病人排除在外。但法国研究（摘要号2）发现，对BRCA突变者实行BCT随访15年后，同侧乳腺癌的复发率在突变组和对照组无显著差异（65%对73%）。而对侧乳腺癌的复发率则在突变组有显著提高（87%对52%，P=0.003）。这一结果支持BRCA 1/2 携带者对放疗敏感的猜想，因此这些病人可以接受保乳术治疗，但须长期随访观察到第二原发肿瘤的发病率并未增加才可。