人类常见的癌症突变基因之一，又出现了新的耐药突变
来源：医生在线
时间：2021/04/09 11:52
阅读：596
分享
日前，美国癌症研究协会（AACR）旗下的CancerDiscovery杂志在线发表了一篇引人关注的新论文。针对“不可成药”靶点KRAS，研究人员们发现目前在研的多款KRAS抑制剂，并不能起到一劳永逸的效果。相反，一些新的耐药突变可能会出现。
KRAS是人类癌症中常出现突变的基因之一，且在很长一段时间内被认为“无可成药性”，难以通过传统的小分子疗法去进行抑制。近期，随着科学技术的不断发展，医药行业迎来了多种在研的小分子KRAS抑制剂，一些已经递交新药上市申请，有望在今年获批，取得零的突破。
然而癌症臭名昭著的一点就在于容易对药物出现耐药性的突变，KRAS抑制剂也不例外。在这项研究中，科学家们对目前的KRAS抑制剂做了分析。这些药物针对的是KRASG12C突变，且在临床试验中取得了不错的效果。但有一名女性肺癌患者在接受了一款KRAS抑制剂的治疗后，肿瘤尺寸虽然当初有所减小，但随后又开始重新生长。
为了找到背后的原因，研究人员们进一步对她的基因进行分析，发现在KRAS，NRAS，BRAF，以及MAP2K1上出现了一系列突变，这些都可以重新刺激本该被抑制的RAS-MAPK信号通路。值得一提的是，在KRAS基因上，研究人员们发现了一个全新的Y96D突变，它恰好能影响目前许多在研KRAS抑制剂与该靶点的结合。
有意思的是，另一种叫做RM-018的KRASG12C抑制剂却能克服这一耐药突变。研究人员们指出，目前许多KRASG12C抑制剂针对的是失活状态下的KRAS，也就是将KRAS“锁定”在失活的状态。而RM-018具有完全不同的机制，针对的是刺激状态下的KRAS。它可以与一种叫做亲环蛋白A的分子伴侣形成复合体，并与刺激的KRASG12C进行结合，形成共价键，从而抑制它的功能。
“我们的结果表明需要对不同的KRAS抑制剂进行理性设计，克服KRASG12C抑制剂在患者中产生的耐药性，”本研究的共同主要作者之一JessicaJ.Lin博士说道，“此外，不同导致RAS-MAPK重刺激的突变也表明，与下游RAS-MAPK抑制剂一起使用，可能让KRASG12C抑制剂取得更大的影响。这都是未来可以进一步探索的领域。”
然而癌症臭名昭著的一点就在于容易对药物出现耐药性的突变，KRAS抑制剂也不例外。在这项研究中，科学家们对目前的KRAS抑制剂做了分析。这些药物针对的是KRASG12C突变，且在临床试验中取得了不错的效果。但有一名女性肺癌患者在接受了一款KRAS抑制剂的治疗后，肿瘤尺寸虽然当初有所减小，但随后又开始重新生长。
为了找到背后的原因，研究人员们进一步对她的基因进行分析，发现在KRAS，NRAS，BRAF，以及MAP2K1上出现了一系列突变，这些都可以重新刺激本该被抑制的RAS-MAPK信号通路。值得一提的是，在KRAS基因上，研究人员们发现了一个全新的Y96D突变，它恰好能影响目前许多在研KRAS抑制剂与该靶点的结合。
有意思的是，另一种叫做RM-018的KRASG12C抑制剂却能克服这一耐药突变。研究人员们指出，目前许多KRASG12C抑制剂针对的是失活状态下的KRAS，也就是将KRAS“锁定”在失活的状态。而RM-018具有完全不同的机制，针对的是刺激状态下的KRAS。它可以与一种叫做亲环蛋白A的分子伴侣形成复合体，并与刺激的KRASG12C进行结合，形成共价键，从而抑制它的功能。
“我们的结果表明需要对不同的KRAS抑制剂进行理性设计，克服KRASG12C抑制剂在患者中产生的耐药性，”本研究的共同主要作者之一JessicaJ.Lin博士说道，“此外，不同导致RAS-MAPK重刺激的突变也表明，与下游RAS-MAPK抑制剂一起使用，可能让KRASG12C抑制剂取得更大的影响。这都是未来可以进一步探索的领域。”
荐 相关文章
乳酸水平升高或导致癌症发病后恶病质的发展
北京大学的胡新立、肖瑞平和同事筛查了癌症恶病质患者和小鼠血液中的代谢物水平，发现乳酸水平升高与体重减轻程度相关。为进一步研究，作者在小鼠中植入人类癌细胞，发现经由白色脂肪组织的GPR81受体，乳酸水平升高会引发白色脂肪组织（体脂）的广泛转变，包括增加褐变和脂解（脂肪分解）。他们表明，乳酸可与这一受体结合[详细]
2022年度复旦版《中国医院排行榜》发布，排名前十肿瘤医院有哪些
肿瘤科室的专业排名，有了这份榜单，肿瘤治疗找医院就简单多了。同时发布的肿瘤专科排名前十医院，大家可以做个参考：[详细]
北京大学肿瘤医院提出这九点建议：做好这8条可以预防40%癌症
食管癌、胃癌、肝癌等等，发病率和死亡率都有所下降。我国发病率位居前五位的癌种为肺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌和乳腺癌，其中男性前五位的依次是：肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌和食管癌，女性依次为：乳腺癌、肺癌、结直肠癌、甲状腺癌和胃癌。[详细]
脑癌真的有救了?理性看待AOH1996
现在就把它看做抗癌“神药”还为时尚早。期望之城的研讨团队宣告的论文中并没有人体数据。他们在论文中说：我们承认，动物研讨成果并不一定能转化为医治癌症患者的成功，未来的临床研讨需要承认其对癌症医治的真正成效。
更重要的是[详细]
AOH1996真的那么神奇吗？
在临床前研究中，AOH1996展现出对多种癌细胞的良好治疗效果，其中包括乳腺癌、前列腺癌、脑癌、卵巢癌、宫颈癌、皮肤癌和肺癌等。此外，AOH1996的作用还让癌细胞更容易受到某些化疗药物的杀伤，如顺铂，这也为联合治疗和新化疗药物的开发提供了新的可能性。[详细]
新技术帮助提高质子治疗
然而，粒子加速器产生的质子束流能量较高，在用于人体之前需要降能，然后通过狭缝装置的筛选，只有很少一部分质子能得到利用。瑞士谢乐研究所团队在英国《自然·物理学》杂志上发表论文说，他们用特殊的“楔子”取代狭缝装置，调整质子束流的性质，使更多质子可得到利用。[详细]
2023年上海国际粒子放射治疗会议成功举办
会议以“国际合作促进质子重离子放疗的技术进步”为主题，邀请国际粒子治疗协作委员会（PTCOG）及德国、日本、美国、意大利等粒子机构的多位专家学者作主旨报告，并由国内专家介绍粒子临床、物理技术及研发等方面的研究成果。[详细]
阿斯巴甜可能被定为致癌物
就在不久前，联合国粮农组织/世界卫生组织食品添加剂联合专家委员会（JECFA）也在调查阿斯巴甜对人体健康的影响，该机构于6月底召开会议，并且也将于7月14日宣布其调查结果。
早在今年5月，世界卫生组织发布了一份关于非糖甜味剂的新指南，建议大多数人应避免食用安赛蜜、阿斯巴甜、糖精、三氯蔗糖、甜菊糖等非糖甜味剂。[详细]
胰腺癌晚期还能活多久？
胰腺癌是指发生在胰腺的恶性肿瘤，因为隐匿性强，初期发病时并无明显症状，很容易被忽视。且胰腺癌的病情发展速度快，当患者感觉到明显症状时，如腹痛、黄疸、恶心呕吐等，一般已经处于中晚期。一般情况下，胰腺癌晚期患者能活3-6个月左右。[详细]
儿童肿瘤质子治疗部分可免费
由于儿童肿瘤的治疗费用巨大，给许多家庭带来了经济压力和精神压力，导致许多儿童肿瘤患者得不到更好的治疗。为弘扬红十字精神，传承中华民族传统美德，聚力解决群众健康急难愁盼问题，推进医疗健康服务高品质民生建设，体现全社会对儿童肿瘤患者的关爱，使更多的儿童肿瘤患者接受高科技质子治疗，推进对儿童实体肿瘤的研究和治疗，淄博市红十字会、淄博万杰肿瘤医院联合组织实施儿童肿瘤救助项目,对符合条件的儿童肿瘤患者实施免费质子治疗。[详细]
手机端查看更多优质内容
